1806 sai raamatukogu asupaigaks ülikooli arhitekti Johan Wilhelm Krause (1757–1828) kavandi järgi ümber ehitatud kunagise toomkiriku kooriosa. Juba sajandi keskpaigast hakkas kimbutama ruumikitsikus, mis aastatega üha süvenes. Lisaks valitses tuleoht, sest kogu hoone sisemus oli puidust.
19. sajandi lõpukümnenditeks oli selge, et raamatukogu vajab uut hoonet. 1909. a-ks oli olemas projekt, eraldatud krunt ning vajalik raha. Ehitusplaanidele tõmbas kriipsu Esimene maailmasõda.
1920. aa algul tehti esimesed hädapärased renoveerimistööd – seati sisse keskküte, täiendavad valguspunktid, kuivkäimlad asendati vesiklosettidega ja värviti laudpõrandad, mis ühtekokku tõi majja pisut kaasaja hõngu. Raamatukogus valitsevat ruumikitsikust aitas leevendada Toome hoone rekonstrueerimine, mis võeti ette koguni mitmel korral. 1927–1929 ehitati ümber trepikoda ja keskmise korruse saal. Nii sai raamatukogu 7-korruselise hoidla, lugemissaalid ning tööruumid personalile.
1962–1964 ehitati vanema osa esimese korruse saal betoonvahelaega hoidlaks. Võitlus uue hoone eest jätkus.
1960. aa lõpuks oli uue hoone ehitamine lõplikult otsustatud. Raamatukogu uue hoone projekteerimise lähteülesanne, ruumiprogramm, teaduslik ning tehnilis-majanduslik põhjendus koostati 1965–1967. Selleks analüüsiti kogude juurdekasvu dünaamikat, külastatavust, erinevate lugejagruppide soove ning ootusi. Raamatukogu direktoril Laine Peebul oli võimalus NSVL delegatsiooni koosseisus osaleda Rahvusvahelise Raamatukoguühingute ja -institutsioonide Liidu (IFLA) aastakoosolekutel ning tutvuda uute raamatukoguhoonetega Euroopas ja Ameerikas. Reisidelt saadud ideed leidsid kajastuse hoone projektis.
Toome hoone ülekoormatusest tingitud avariiohtu ning ruumikitsikust aitasid leevendada teised hooned, mis kohandati raamatukogu vajadusteks: kogudustelt ära võetud kirikud (endine ülikooli kirik ja Tartu Püha Aleksandri kirik Sõbra tänavas) ning endised ühiselamud (raudteetehnikumi ühiselamu Vanemuise t 33 ja TÜ ühiselamu Tiigi t 78).
1956 avati ülikooli kirikus õpperaamatukogu, rahvasuus tuubikum. 1982. a kolis peahoonest siia seminarka, ajaloo-keeleteaduskonna raamatukogu, hiljem humanitaarraamatukogu (suleti 2006).
1964 paigutati Tartu Püha Aleksandri koguduse kirikusse Sõbra tänaval 300 000 köiteline reserv-vahetuskogu.
1967 asusid endisesse raudteetehnikumi ühiselamusse Vanemuise t 33 koos oma kogudega käsikirjade ja haruldaste raamatute osakond ning erihoiu osakond, hügieeni- ja restaureerimis-, teadusbibliograafia ning reserv-vahetusfondi osakond.
1971 pakuti vähemkasutatavate kogude jaoks Sangaste lossi Valgamaal. Raamatukogu lükkas selle pakkumise kui töökorralduse seisukohast sobimatu tagasi ning ülikool otsustas leida ruume oma hoonetes.
1973 kolis Tiigi t 78 ühiselamusse õpperaamatukogu kojulaenutus. Pärast järjekordset avariiolukorda Toomel 1974. a kolisid Tiigi tänavale ka komplekteerijad ja kataloogijad.
